新生儿呼吸窘迫综合征
　　
　　（Neonatal Respiratory Distress Syndrome）
　　
　　呼吸疾病学名词
　　
　　概述部分
　　
　　新生儿呼吸窘迫综合征，又称新生儿肺透明膜病。指新生儿出生后不久即出现进行性呼吸困难和呼吸衰竭等症状，主要是由于缺乏肺泡表面活性物质所引起，导致肺泡进行性萎陷，患儿于生后4～12小时内出现进行性呼吸困难、呻吟、发绀、吸气三凹征，严重者发生呼吸衰竭。发病率与胎龄有关，胎龄越小，发病率越高，体重越轻病死率越高。
　　
　　新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿死亡的主要原因之一。随着胎龄的增加，其发生率也随之降低。
　　
　　●中文别名： 新生儿肺透明膜病
　　
　　●英文别名： Respiratory distress syndrome, RDS；Hyaline membrane disease, HMD
　　
　　目录
　　
　　1. 定义    
　　
　　2. 病因及发病率    
　　
　　3. 临床表现    
　　
　　4. 检查与诊断    
　　
　　5. 预防与治疗    
　　
　　6. 参考文献    
　　
　　1. 定义
　　
　　新生儿呼吸窘迫综合征(Neonatal Respiratory Distress Syndrome, NRDS)为肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant, PS)缺乏所致的两肺广泛肺泡萎陷损伤渗出的急性呼吸衰竭，多见于早产儿和剖宫产新生儿，生后数小时出现进行性呼吸困难、青紫和呼吸衰竭。病理上出现肺透明膜，又称肺透明膜病(Hyaline Membrane Disease，HMD) ¹。
　　
　　2. 病因及发病率¹
　　
　　2.1 病因
　　
　　由于PS缺乏所致，PS由肺泡2型上皮细胞合成分泌，分布于肺泡液面形成单分子层，能降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷和肺水肿。
　　
　　导致肺表面活性物质缺乏的因素包括：
　　
　　1）早产儿： 由于发育未成熟肺泡2型上皮细胞合成PS不足所致。
　　
　　2）剖宫产新生儿：没有经过释放大量儿茶酚胺和糖皮质激素的正常分娩，导致PS分泌和释放不足。
　　
　　3）糖尿病母亲新生儿：母亲糖尿病时，胎儿可抑制糖皮质激素的胰岛素分泌相应增加，PS合成分泌受影响。
　　
　　4）围产期窒息：缺氧、酸中毒、低灌注可导致急性肺损伤，抑制肺泡2型上皮细胞产生PS。
　　
　　5）PS蛋白功能缺陷： PS蛋白中的SP-A、SP-B、SP-C的基因突变或某些缺陷不能表达蛋白，导致PS功能缺陷。
　　
　　6）重度Rh溶血病：Rh溶血病患儿胰岛细胞代偿性增生，胰岛素分泌过多抑制PS分泌。
　　
　　2.2 发病机制
　　
　　PS的主要功能是降低肺泡表面张力，保持肺泡扩张。PS缺乏使肺泡表面张力增高，肺泡逐渐萎陷，发生进行性肺不张，影响通气换气功能，导致缺氧和酸中毒等。缺氧和酸中毒导致肺小动脉痉挛，肺动脉高压，动脉导管和卵圆孔开放，右向左分流。结果使缺氧加重，肺毛细血管通透性增高，血浆纤维蛋白渗出形成肺透明膜，覆盖肺泡表面，使缺氧酸中毒更加严重，造成恶性循环。
　　
　　疾病发病率
　　
　　早产儿RDS发生率约5%~10%，胎龄越小发病率越高，择期剖宫产NRDS发生率0.9%~3.7%。
　　
　　3. 临床表现¹
　　
　　3.1 早产儿RDS
　　
　　生后1-2小时内出现呼吸急促（RR>60次/分），进而接入出现呼吸困难，呻吟，吸气时三凹征，青紫，病情呈进行性加重，至出生后 6小时症状已非常明显。然后出现呼吸不规则，呼吸暂停，呼吸衰竭。出生24-48小时病情最为严重。
　　
　　3.2 剖宫产新生儿RDS
　　
　　主要见于晚期早产儿和足月儿，与剖宫产的胎龄密切相关，胎龄< 39 周剖宫产发生率较高。剖宫产NRDS 起病时间差异大，有些患儿在出生后1-2 小时就发生严重呼吸困难，有些患儿出生后第1天呼吸困难并不严重，胸片显示为湿肺表现，但在生后第2天或第3天呼吸困难突然加重，胸片两肺呈白肺，发生呼吸衰竭。
　　
　　3.3 PS蛋白缺陷RDS
　　
　　出生后数小时即发生严重呼吸困难，进行性加重，表现为重症呼吸衰竭，给PS治疗后短时间内（2-3 小时）临床表现改善，但5-6小时后临床表现又非常严重，依赖PS 的治疗，最后预后较差，多于数天内死亡。
　　
　　4. 检查与诊断
　　
　　4.1 辅助检查²
　　
　　选择合适的检查工具、掌握和识别NRDS的早期征象和积极干预，可明显改善预后及降低新生儿死亡率。目前常用的检查包括X线检查、肺部超声、胎儿肺成熟度等。
　　
　　1）X线检查： NRDS患儿主要胸部X线征象包括：“网状颗粒”或“毛玻璃”征、支气管充气征、“白肺”（图3）。

　　
　　图3³ ①Ⅰ级，肺内可见广泛细小颗粒影，以两下肺为主②Ⅱ级，两肺呈磨玻璃样改变，可见支气管充气征  ③Ⅲ级，两肺广泛分布的支气管充气征，心缘和膈面模糊  ④Ⅳ级，A：肺呈“白肺”状，心缘及膈面不可辨，可见支气管充气征；B：并发肺出血，两肺大片高密度影，以右下肺为著，气管插管血性液体涌出 ⑤左侧气胸，肺内仍可见广泛细小颗粒影及支气管充气征
　　
　　2）床旁肺部超声：肺超声无放射性，对NRDS的诊断具有较高的灵敏性和特异性。NRDS肺部超声征象及诊断依据包括肺实质性病变伴有支气管充气征、胸膜线异常与A-线消失、肺的非实质性病变可以呈现融合B-线或肺间质综合征样改变、双肺点、胸腔积液等。
　　
　　3）胎儿肺成熟度（fetal lung maturity，FLM）：NRDS患儿生后能否存活，主要取决于PS的分泌情况及胎儿肺成熟度。目前临床上评估胎儿肺成熟度主要是依靠羊膜腔穿刺抽羊水进行分析， 包括测定羊水卵磷脂/鞘磷脂比值（L/S）、检测磷脂酰甘油（PG）、泡沫试验和分光光度计测量650 nm时的光密度值（OD650）等。其中L/S和 PG测定是判断FLM的“金标准”。
　　
　　4.2 诊断及依据¹
　　
　　1）病史：NRDS主要见于胎龄较小的早产儿，胎龄越小发生率越高；剖宫产新生儿RDS主要见于胎龄<39周足月儿或晚期早产儿；继发性RDS有严重缺氧或感染等病史，常见于足月儿，早产儿也可发病。
　　
　　2）临床表现：生后出现进行性呼吸困难严重低氧性呼吸衰竭。
　　
　　3）肺X线变化：NRDS按病情程度可将胸片改变分为4级。
　　
　　●1级：两肺野透亮度普遍性降低，毛玻璃样(充气减少)，可见均匀散在的细小颗粒和网状阴影。
　　
　　●2级：两肺透亮度进一步降低，可见支气管充气征，延伸至肺野中外带。
　　
　　●3级：病变加重，肺野透亮度更加降低，心缘、膈缘模糊。
　　
　　●4级：整个肺野呈“白肺”，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。
　　
　　4.3 鉴别诊断¹
　　
　　1）B族溶血性链球菌感染：产前感染发生的B族链球菌(GBS)肺炎或败血症，临床表现和肺部早期X线表现极似RDS，有时不容易鉴别。但该病常有孕妇羊膜早破史或感染表现，肺部X线改变有不同程度的融合趋势，病程经过与RDS不同，抗生素治疗有效。
　　
　　2）湿肺：重症湿肺与 RDS较难鉴别湿肺生后数小时出现呼吸困难，但病程短，病情相对较轻，X线表现以肺泡间质叶间胸膜积液为主。
　　
　　3）感染性肺炎：表现为呼吸困难呻吟，但不呈进行性发展X线表现两肺渗出分布不均匀。
　　
　　5. 预防与治疗
　　
　　5.1预防
　　
　　新生儿呼吸窘迫综合征的防治——欧洲共识指南2022版⁴中针对产前管理的推荐意见如下：
　　
　　1)妊娠＜28-30周有早产风险的孕妇均应转移至具有RDS诊治经验的围产中心(B1) 。
　　
　　2)单胎妊娠孕中期或先兆早产的孕妇出现短宫颈，可以经阴道给予黄体酮治疗，尽可能地增加孕周，减少围生期死亡和并发症 (A1) 。
　　
　　3)先兆早产的孕妇，可进行宫颈长度测量和精确的生物标记物测定，以避免不必要的使用宫缩抑制剂和（或）产前使用激素(B2) 。
　　
　　4)妊娠34周内存在早产风险的孕妇至少在分娩前24h给予单疗程产前激素治疗(A1) 。
　　
　　5)妊娠<32周再次出现早产征象，且距第1个疗程产前激素治疗超过1~2周者，可重复给予1个疗程激素治疗(A2) 。
　　
　　6)妊娠<32周，紧急分娩前应给予MgSO4 (A1) 。
　　
　　7)对极早产孕妇应考虑短期使用保胎药治疗，以有时间完成1个疗程产前激素治疗和（或）将孕妇转运至围产中心(B1) 。
　　
　　5.2治疗早产儿出生后应密切观察呼吸变化，一旦出现呼吸增快、呻吟，应先使用无创通气，并根据胸片和临床表现，考虑RDS，即可早期开始治疗，如病情严重，应立即气管插管，使用机械通气。
　　
　　1)无创通气¹：无创通气能使肺泡在呼气末保持正压，防止肺泡萎陷，并有助于萎陷的肺泡重新张开。及时使用无创呼吸支持可减少机械通气的使用，降低BPD发生率。
　　
　　2)机械通气：对严重RDS或无创呼吸支持效果不理想者，应采用机械通气，但应尽量缩短机械通气时间¹。新生儿呼吸窘迫综合征的防治——欧洲共识指南2022版⁴中推荐：若使用机械通气（MV），应使用目标潮气量通气或高频振荡通气（A1）。
　　
　　3)肺表面活性物质(PS)药物治疗¹：PS治疗可提高生存率并减少肺气肿，因此在RDS的管理中发挥着重要作用。
　　
　　PS的主要成分是磷脂，约占90%；其次为肺表面活性物质蛋白（SP），占5%-10%；其余为中性脂肪和糖。磷脂主要为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC），其它有磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰肌醇（PI）等。SP有4种，即SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。磷脂必须与SP-B、SP-C相结合才能发挥最佳作用¹。
　　
　　●肺表面活性物质替代治疗是早产儿呼吸治疗进展的重要里程碑。目前PS药物已成为RDS的常规治疗，国际上已有10多种PS药品，国内有两种PS药品可供选用¹。2001年，猪肺表面活性物质正式进入中国市场⁵，2005年首个国产牛肺表面活性物质问世。两种不同动物来源的PS比较发现：
　　
　　●猪肺提取PS无论从氨基酸序列还是成分都与人类PS 更相近⁶⁻⁸。
　　
　　●每毫升猪肺PS比牛肺PS含有更多的磷脂、SP-B⁹。其中PC、DPPC、PE和PI的含量分别是 牛肺PS的3倍、2倍、10倍和3倍¹⁰。
　　
　　●对于PS的治疗剂量，既往研究表明：较牛肺PS，猪肺PS 200mg/kg 治疗可降低支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）/死亡复合结局风险，减少重复给药⁹；也可显著降低明显血流动力学改变的动脉导管未闭（PDA）以及气漏的发生率¹¹。
　　
　　●对于表面活性物质的使用时机，《中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识（2021版）》中推荐¹²：对早产儿RDS应强调早期给药，建议早期使用nCPAP，如nCPAP压力≥6 cmH₂O， FiO₂>0.30，建议给予PS治疗。对病情进展快，需要机械通气的严重RDS，应立即给予PS治疗。一项Cochrane综述中指出，生后因RDS需机械通气的患儿早期（出生2小时内）选择性使用PS可以减少急性肺损伤，减少新生儿期死亡和慢性肺部疾病的发生¹³。
　　
　　4)体外膜肺¹：对少数严重病例上述治疗无效时，可使用ECMO技术作为严重呼吸衰竭的最后治疗手段。
　　
　　5)支持治疗¹：RDS因缺氧高碳酸血症导致酸碱、水电解质、循环功能失衡，应予及时纠正，使患儿度过疾病严重期。
　　
　　6)并发症治疗¹：并发PDA出现症状使用药物关闭。若药物不能关闭动脉导管，并严重影响心肺功能时，应行手术结扎。
　　
　　7)原发病治疗¹：对继发于重症感染者，应积极抗感染治疗。
　　
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